1. 环状肽的核心优势与市场地位

与传统线性肽相比，环状肽通过首尾或侧链成环，构象更 rigid，与靶标结合的选择性和亲和力更高，且能有效抵抗体内蛋白酶的水解，代谢稳定性显著提升。截至2024年5月，在全球已上市的105种治疗性肽类药物中，环状肽占比高达46%，已成为多肽药物研发的主流方向。

2. 来源的多样化：从天然挖掘到理性设计

· 天然来源：环状肽广泛存在于植物（如葵花籽中的SFTI-1）、细菌（如泰罗西丁）、海洋生物（海绵、蓝藻）中。例如，从蓝藻中分离的环肽具有抗菌、抗病毒等多种活性。近年来，海洋真菌来源的环肽（如Simplicilliumtide K）也展现出显著的抗HSV-1病毒活性。

· 生物合成新机制：上海交通大学刘文团队在《Nature Chemistry》发表的研究首次发现，细菌中的假激酶（如TvaE）能直接催化肽环化形成硫醚交联结构。这一发现突破了假激酶“无催化功能”的传统认知，为环肽的酶法合成提供了新工具。

3. 合成技术：从“手工慢”到“分钟级智造”

化学合成曾是环肽应用的瓶颈，近期两项技术突破显著改变了这一局面：

· 自动化“分子打印机”：浙江大学李承喜团队开发的CycloBot智能设备及二氨基烟酸连接子技术，可将传统需要4天的环肽合成时间缩短至27分钟，收率高达93%。该平台还支持自动化筛选，已发现活性比青霉素高约100倍的抗菌环肽。

· 无酶生化生产：一种新型的酶自由生产方法利用氰基化和分子内氨解反应，可直接从重组蛋白或天然蛋白中“切割”出无缝环肽（orbitides），大幅降低了生产成本，为环肽在农业、材料学等非医药领域的应用铺平了道路。

4. 筛选与发现平台：突破“难以成药”靶点

· mRNA展示技术：该技术可将库容量提升至10¹⁵级别，实现超高通量筛选。中国医学科学院王锐团队近期在《Acta Pharmaceutica Sinica B》报道，通过在mRNA展示中嵌入磺酰氟弹头，成功筛选出靶向Nectin-4的共价环肽，并开发了高效的多肽-药物偶联物（PDC）。

· DNA编码文库（DEL）：中科院上海药物所陆晓杰团队在《JACS Au》发表成果，通过构建包含1亿种分子的环肽库，发现单一环化策略可能导致假阳性，而结合多种成环方法的交叉分析能显著提高筛选准确性。

5. 应用拓展：从“标签”到“共价药物”

· 亲和标签：环肽可作为“标签”融合到蛋白质上，用于辅助蛋白纯化、递送（如细胞穿透肽）或增强生物活性。

· 共价药物：利用硫(VI)氟交换（SuFEx）等化学反应，环肽能与靶点形成不可逆共价键。如前述的Nectin-4共价环肽，其偶联药物的IC50值低至43 nmol/L，显示出精准治疗的潜力。

eg:BMS-986189 是一种大环肽 PD-1/PD-L1 相互作用抑制剂，其 IC50 为 1.03 nM。BMS-986189 可用于癌症研究，例如人肺癌细胞 L2987.

BMS-986189（2 mg/kg；皮下给药；单剂量）抑制 L2987 异种移植物内的信号。BMS-986189 可以在 PD-L1 阳性组织内维持 PD-L1 靶点参与 24 小时。

通过铜介导点击化学合成[18F]BMS-986229，该示踪剂具有皮摩尔级亲和力，被用于评估PD-L1表达的体内工具。放射自显影显示L2987(PD-L1阳性)与HT-29(PD-L1阴性)肿瘤组织的结合比为8:1，特异性结合率>90%。在人类非小细胞肺癌(NSCLC)和食蟹猴脾脏组织中观察到>90%的特异性放射性配体结合。灵长类PD-L1阳性组织的显像特征为高信噪比，非表达组织背景信号低。PET显像清晰呈现小鼠模型中PD-L1表达，L2987肿瘤(PD-L1阳性)的摄取量较HT-29对照肿瘤(PD-L1阴性)高5倍。该显像剂测得PD-L1阳性肿瘤中PD-L1抑制剂(肽类或单抗)的靶点占有率高达97%。结论：本研究开发的18F标记大环肽类放射性配体，在非人灵长类模型中相较于基于adnectin或单抗的配体展现出多项优势。目前正在开展[18F]BMS-986229测量肿瘤PD-L1表达的临床研究。